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瑞德西韋在中國臨床試驗結果發表:未達到預期療效

2020年04月30日 19:24   來源:北京日報客戶端   

  瑞德西韋在中國的臨床試驗從開始到結束,一直備受關注。4月29日晚,國際醫學期刊《柳葉刀》在線發表論文《瑞德西韋用于成人重癥新冠肺炎患者:一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗》。4月29日,主導這項研究的中日友好醫院副院長曹彬就整個實驗過程及結果做了詳細解讀,他表示,王辰院士全程指導參與了這項試驗設計與進行,試驗設計非常完善、在研究過程中執行了最嚴格的標準、實驗結果可信度也是最高的。

  今天,主導這項研究的中日友好醫院副院長曹彬和中日友好醫院呼吸與危重癥醫學科醫師王業明在中國呼吸學科垂直新媒體平臺《呼吸界》上發表署名文章,七問七答詳細解讀了瑞德西韋臨床試驗過程及結果。

  文中透露,“因我國疫情得到有效控制,截至3月12日后再未篩選到合格的受試者。3月29日在數據安全和監察委員會(DSMB)建議下,研究者根據試驗方案設計的「試驗終止標準」停止了臨床試驗……研究結果顯示,瑞德西韋未達到研究方案設計的預期療效!蓖瑫r也表示,該試驗的結果不意味瑞德西韋失去了研究價值,且“在早期治療和聯合其他抗病毒藥物治療中仍可能有其潛在價值,有待進一步研究探討!

  該署名文章稱,2020年1月初,中國快速確認了新型冠狀病毒為此次疫情的病原,為疫情防控指明了方向;诋敃r已有的臨床數據,研究者發現該病毒的致病能力較強;颊叩呐R床救治、降低危重癥率和挽救患者生命,是最為迫切的任務。由于當時尚無針對新冠肺炎確切有效的治療方法,課題組通過系統檢索文獻發現吉利德公司開發的瑞德西韋(一種小分子核苷酸類似物)在SARS-CoV-1、MERS-CoV和人感染冠狀病毒的體外實驗均表現出較強的抗病毒活性,動物實驗亦證實瑞德西韋可以明顯減輕感染小鼠肺損傷和肺部前述病毒滴度。當時,該藥物已完成I期臨床試驗,并具有埃博拉治療的II/III期臨床試驗數據,安全性良好。后來,國內外陸續開展的動物實驗亦證實瑞德西韋針對新型冠狀病毒具有抗病毒作用。

  鑒于我國當時疫情較為嚴重,尋找有效的治療手段是極為迫切的需求。經過嚴格的方案設計和充分的論證,經國家藥監局藥品審評中心批準,課題組啟動瑞德西韋新冠肺炎適應癥的藥物臨床試驗。

  課題組由中日友好醫院、中國醫學科學院呼吸病學研究院和中國醫學科學院藥物研究所的研究小組,聯合武漢市金銀潭醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、武漢市中心醫院、武漢市肺科醫院、武漢大學中南醫院、武漢大學人民醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院等10家醫療機構研究團隊組成。

  研究題目是一項評價瑞德西韋聯合標準療法治療成人重癥新型冠狀病毒肺炎患者的有效性和安全性III 期、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究。研究計劃入組453例,實際入組237例,納入分析236例(其中1例入組后撤回知情同意書),其中瑞德西韋組158例,安慰劑對照組78例。后因疫情快速控制,無符合入組標準新病例納入,依據臨床試驗方案試驗終止標準和獨立數據和安全監察委員會(DSMB)建議,3月29日研究者終止了本項臨床試驗,與研究團隊一起進行試驗數據的統計分析,并組織國內知名臨床、藥學和統計專家對分析結果進行論證。結論如下:按照研究設計的給藥方式,與安慰劑相比,瑞德西韋對重癥新型冠狀病毒肺炎的主要療效指標差異無統計學意義。也未見明顯不良反應,安全性良好。此外,另一項關于瑞德西韋在輕—中癥新型冠狀病毒肺炎的試驗,待商討后決定下一步計劃。

  課題組始終把人民群眾生命安全和身體健康放第一位,秉持嚴謹求實的科學態度評價具有潛在治療價值的新藥,嚴格按照臨床試驗管理規范(GCP)的要求對新藥瑞德西韋的有效性和安全性進行了驗證。

  文中就社會各界關注的問題做出回應:

  問題1:瑞德西韋治療重癥新冠肺炎患者臨床試驗的概況如何?

  答:

  1月31日臨床試驗方案通過倫理審查。自2月6日開始,在湖北省武漢市共計10家醫院啟動瑞德西韋針對重癥患者的臨床試驗。這是針對瑞德西韋的全球第一項按照隨機、雙盲、安慰劑對照設計進行并完成分析的臨床試驗。

  研究后期,因我國疫情得到有效控制,截至3月12日后再未篩選到合格的受試者。3月29日在數據安全和監察委員會(DSMB)建議下,研究者根據試驗方案設計的「試驗終止標準」停止了臨床試驗。最終,該項試驗共入組237例受試者。3月31日揭盲,并進行了深入細致的統計分析、試驗總結。

  問題2:該臨床試驗主要的結果是什么?

  答:

  按照研究設計的給藥方式,與安慰劑組相比,瑞德西韋組在臨床改善時間方面平均縮短2天;有創機械通氣時間平均縮短4天,但以上差異均沒有統計學意義。兩組患者的28天死亡率、氧療時間、住院時間、核酸載量和病毒轉陰率也無統計學差異。

  總體來說,研究結果顯示,瑞德西韋未達到研究方案設計的預期療效,同時因為本臨床試驗沒有完成方案預設的樣本量,無法得出有統計學意義的陽性結論。在安全性方面,瑞德西韋組患者用藥過程中出現的不良事件與安慰劑對照組相比沒有明顯差異,表明該藥物安全性良好。

  需要澄清的是,論文客觀披露了重癥患者中有更多的不良事件,也分析了其形成原因,可能主要與疾病進程本身相關,并不一定與試驗藥物有關。另外,不良事件是一個中性的概念,只有與藥物相關的不良事件,才能稱為藥物的不良反應。

  問題3:如何看待該試驗結果?

  答:

  1.雖然本試驗的結果無統計學意義,但不意味瑞德西韋失去了研究價值,只能說明該藥物在我們設定的條件下在目標人群中未達到研究方案設計的臨床效果。一個新藥有效性的確定需要在不同階段開展多個臨床試驗,也就是說不同的研究團隊在相似或相同的情況下進行研究,并得到相似或相同的結果,才能確認瑞德西韋是有效還是無效。我們的研究結果對后續或正在開展的臨床試驗具有重要的參考和借鑒價值。目前,其他國家也正在開展多項瑞德西韋的臨床試驗。此外,陰性結果并不等于研究失敗,研究者的主要責任就是客觀評價一個藥物。

  2.本試驗的陰性結果可能有多個原因:一個是研究未達到預設的樣本量,導致統計把握度不足。目前,中國疫情已經得到良好控制,當前沒有符合條件的患者入組,無論是重癥患者臨床試驗還是輕度和中度患者的臨床試驗,都因此不得不終止。另一個原因是,本項研究除瑞德西韋和安慰劑外,所有受試者均接受了標準治療。在疫情防控過程中,我國臨床醫生對該疾病的認識不斷深入,疾病診療方案不斷完善,救治水平也明顯提高,這也可能掩蓋了瑞德西韋發揮的作用。

  3.瑞德西韋最佳的起效時間尚未明確。首先,抗病毒藥物需要越早使用越好,近來發表的新型冠狀病毒動物模型也證實早期使用瑞德西韋具有一定的獲益。因此,瑞德西韋在病程更早期應用時的臨床療效還有待探索。其次,出于安全性考慮,該臨床試驗采取了相對保守的試驗藥物劑量(第一天200mg靜脈點滴,第2-10天每天100mg靜脈點滴),而患者罹患重癥新冠肺炎的情況下,對瑞德西韋的藥代動力學可能發生變化,并導致藥物濃度不達標。是否可以嘗試更大劑量的治療(例如200mg/天),這也需要進一步的研究。最后,多種安全性良好的抗病毒藥物聯合應用也具有重要的研究價值。

  總而言之,本試驗結果雖未顯示瑞德西韋在新冠肺炎治療中預期的療效,但在早期治療和聯合其他抗病毒藥物治療中仍可能有其潛在價值,有待進一步研究探討。在抗擊新冠肺炎的嚴峻形勢中,我國秉持嚴謹負責的態度,克服種種困難,高質高效地完成了瑞德西韋的臨床試驗,為新冠肺炎的臨床診治提供了科學依據和寶貴經驗。這也是中國對全球新冠肺炎防疫做出的一項重要貢獻。

  問題4:該臨床試驗的試驗設計有哪些特點?

  答:

  這是全球第一項嚴格遵循隨機、雙盲、安慰劑對照的瑞德西韋臨床試驗。研究設計科學,試驗過程規范,方案依從性高,質量監查嚴格。

  研究針對重癥新冠肺炎患者,對病例入組時的發病時間有嚴格要求(第一次用藥在起病之后12天內)。療效評價的主要指標是患者臨床改善時間,次要指標包括28天病死率、隨機后的第7、14、21和28天6等級分布、住院時間和機械通氣時間等。另外,針對抗病毒藥物還著重觀察了兩組病毒載量的變化,首次報道了下呼吸道病毒滴度變化。這些終點評價指標的選擇更為客觀、全面地評價了瑞德西韋的作用。

  問題5:該臨床試驗如何確保受試者的權益?

  答:

  首先,該臨床試驗項目在啟動前獲得了中日友好醫院等各參與醫院的倫理委員會批準,倫理委員會按《赫爾辛基宣言》和GCP要求保障受試者的權益。

  其次,受試者充分知情同意,試驗過程中參加本試驗的受試者隨時有退出試驗的權利。

  第三,該項臨床試驗的受試者按2:1隨機分配到瑞德西韋組和安慰劑組,為的是讓更多患者用到瑞德西韋這一潛在可能有效藥物。

  第四,除臨床試驗用藥外,兩組受試者均由臨床醫生根據最新版診療方案依據受試者病情選擇充分、有效的標準治療措施,也包括可及的抗病毒藥物(洛匹那韋利托那韋、干擾素等),抗菌藥物,呼吸支持治療等。研究者在臨床試驗過程中,始終將受試者的利益放在第一位,切實保護受試者的權益。

  第五,臨床試驗開始后,研究者組建了由多學科中外專家組成的5人獨立數據安全和監察委員會,定期對累計收集的安全性和有效性數據進行獨立評判,確保試驗受試者的安全及臨床試驗的完整性。

  問題6:是不是因為臨床試驗設計過于嚴苛,導致患者招募困難?

  答:

  首先,針對新發突發傳染病,疫情的快速控制一直以來都是導致治療性研究終止的最重要原因,不論是MERS,Ebola,還是Lassa fever。我們開展的瑞德西韋臨床試驗也不例外,因此我們在研究方案中就規定了若疫情得到控制可以終止本試驗。

  其次,在設計之初,就嚴格考慮了研究的科學性和可操作性的問題,12天是經過對患者病情規律了解后確定的。我們最早第一篇發表在《柳葉刀》新冠肺炎的論文以及后續的研究均顯示患者從發病到加重為重癥或危重癥大概在10-12天左右,因此設置12天是合理的,是希望讓患者及早使用抗病毒藥物。

  第三,3月12日后本試驗無法招募到合適受試者,曾有建議我們放開發病時間的限制。本著堅持科學性優先,兼具可行性的原則,研究者對當時參加研究醫療機構的患者進行了排查分析。發現當時較多患者已經處于恢復期,即使放開時間限制,也難以擴大入組,還將對藥物臨床試驗的結果評價造成困難。

  針對排除其他抗病毒藥物的患者,在這里想澄清一下,我們只是排除參加其它藥物臨床試驗的患者,并不排除接受標準治療但未參加其他臨床試驗項目的受試者。也就是說,我們堅持的原則是同一個患者不能同時參加兩個臨床試驗,這是基于GCP和倫理學考慮。

  問題7:對今后的臨床試驗有什么啟示?

  答:

  1.在疫情的應急情況下,社會各界和研究者對尋找有效的抗病毒藥物意愿十分迫切,而且探索有效治療措施的時間窗極為狹窄,面對新發突發呼吸道傳染病,快速確定有效治療藥物十分困難。開展隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗充滿挑戰,有太多的不確定因素,卻是評價潛在價值藥物的金標準。

  2.瑞德西韋作為可能有效的抗病毒新藥,獲得了全球各界的期望。為有效避免來自研究者和受試者因對瑞德西韋期望所產生的各種偏倚,同時也為了更好地控制臨床試驗期間其它治療措施的影響,本項臨床試驗采用了隨機、雙盲、安慰劑對照設計,保障了試驗結果科學性和可靠性。

  3.設置發病到抗病毒用藥時間作為入選標準是很有必要的。針對新型冠狀病毒的最佳抗病毒時間尚不明確,根據我們長期以來在其他呼吸道病毒感染性疾病積累的經驗,抗病毒藥物需要越早用越好。如果研究的目標人群是輕中癥患者,需要限定更早的發病時間。

  4.通過瑞德西韋臨床試驗,我們發現基于疾病嚴重程度等級定義的臨床改善或臨床惡化是比較可靠的研究終點,因為該終點能夠評價患者是否能真正從該藥物中達到臨床獲益。除體現臨床意義外,該終點評價相對客觀,研究者的主觀評價影響較小,可有效減少研究者的測量偏倚。

(責任編輯:符仲明)

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2020-04-30 19:24 來源:北京日報客戶端
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